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Bordet News n°74

L'Etude HERA (page 9)

L'Etude HERA : Une expérience passionnante et sans précédent dans l'histoire des essais adjuvants pour le cancer du sein
Professeur Martine Piccart, Chef du Service de Médecine

Pour les superstitieux, l’acronyme HERA (HERcetin Adjuvant) ne pouvait que porter bonheur à la plus grande étude « adjuvante cancer du sein » jamais réalisée avec un agent « biologique » ciblé !
Fille de Cronos et de Rhea, soeur et épouse de Zeus, Hera est devenue par son mariage la plus grande déesse olympienne. Elle est la protectrice des femmes, du mariage légitime et de la fécondité. Elle est représentée sous les traits d’une belle jeune femme, aux traits sévères, aux cheveux longs retenus par un diadème, vêtue d’une tunique et enveloppée d’un long voile.
Elle est devenue en 2005 un symbole d’espoir pour la communauté oncologique et plus particulièrement pour les femmes atteintes d’un cancer du sein porteur d’un nombre anormalement élevé d’« Antennes » appelées récepteur neu, qui sensibilisent la tumeur à des facteurs de croissance ambiants et lui confèrent par voie de conséquence une agressivité particulière.
Elle est devenue également l’emblème de la force que représente la collaboration à travers le monde. L’étude HERA, en effet, est un modèle d’accélération du développement de médicaments innovateurs susceptibles d’améliorer sensiblement le pronostic de cancers biologiquement agressifs : l’Herceptine, un anticorps qui « bloque » l’antenne HER-2, entrave en effet l’action des facteurs de croissance tumoraux sur les cancers du sein présentant des récepteurs HER-2.
Il faut espérer que les procédures bureaucratiques d’enregistrement de la molécule par la Food and Drug Administration (FDA) et l’European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) et les instances nationales seront, elles aussi, accélérées, permettant à toutes les femmes susceptibles de bénéficier du traitement d’y accéder.

Quelle est l’originalité de l’étude HERA ?
L’Herceptine est remboursée en Belgique depuis 2002, mais uniquement dans le cadre d’une récidive d’un cancer du sein HER-2 positif : si elle montre dans ce contexte une activité déjà remarquable, avec de longues rémissions et peu d’effets secondaires (on parle d’une perfusion de 90 minutes toutes les trois semaines sans nausées, sans perte de cheveux et sans fatigue), elle n’offre, à ce stade de la maladie, que des chances minimes de guérison.
L’étude HERA pose la question de l’efficacité du médicament à un stade beaucoup plus précoce de la maladie – en situation dite adjuvante (c’est-à-dire lorsque la maladie semble limitée au sein et aux ganglions de drainage sous le bras). Elle compare le traitement classique (chirurgie – chimiothérapie – radiothérapie et éventuelle hormonothérapie), sans Herceptine au même traitement suivi d’une année ou de deux années d’Herceptine sous forme de perfusions toutes les trois semaines.
Elle complète de manière élégante trois études américaines au design quelque peu différent : comme le montre le tableau 1, ces études ont en effet, choisi d’administrer l’Herceptine plus précocement et en combinaison avec des régimes de chimiothérapie populaires aux Etats-Unis alors que l’étude HERA instaure l’herceptine après la chimiothérapie. Par ailleurs, l’étude HERA, réalisée grâce à la participation de 478 centres répartis dans 38 pays (en dehors des USA), se révèle d’application beaucoup plus large puisqu’elle autorisait toute une liste de régimes de chimiothérapie d’usage courant dans les pays concernés. Elle est aussi la seule étude qui investigue un traitement de deux années d’Herceptine : il faudra toutefois attendre deux à trois ans pour connaître l’efficacité comparative de deux versus une année de traitement.

En quoi les résultats de l’étude HERA sont-ils impressionnants ?
C’est la première fois, dans l’histoire des essais cliniques adjuvants du cancer du sein, qu’un médicament nouveau montre, au travers de trois essais randomisés (HERA et deux des trois essais américains du tableau 1 présentés simultanément), un impact profond et précoce sur le cours naturel de la maladie : à savoir une réduction de moitié des rechutes tout venant et plus particulièrement une réduction de moitié des rechutes à distance du sein, réputées non guérissables. Une amélioration de survie est déjà décelée dans les deux études américaines qui ont été « poolées » pour augmenter la puissance statistique et qui ont un suivi médian plus long que l’étude HERA (deux ans au lieu d’une année).

Dans un langage plus accessible à nos patientes, on peut dire que le traitement à base d’Herceptine augmente de 8% les chances de ne pas avoir de rechute à deux ans de la maladie (étude HERA), ce chiffre étant de 17% à 4 ans dans les études américaines un peu plus « matures ».
Le prix à payer pour ce progrès thérapeutique marquant est un risque d’insuffisance cardiaque sévère, chiffré aux alentours de 0.5% dans l’étude HERA et 3,3 à 4% dans les études américaines.
Le rapport bénéfice/risque est favorable au vu du risque vital que représente une rechute « à distance » du sein et il faut espérer qu’il ne s’altèrera guère avec un plus long suivi.
L’émotion, en tout cas, était à son comble dans la salle de congrès à Orlando (meeting de l’ASCO 2005) lorsque ces résultats furent communiqués aux participants!

En quoi l’étude HERA est-elle un « modèle » de collaboration ?
HERA est la plus vaste étude adjuvante jamais réalisée dans le cancer du sein (voir tableau ci dessous). A son rythme de croisière, elle enrôlait chaque mois 200 femmes « éligibles » et ce malgré la relative rareté des cancers du sein HER-2 positifs (environ 15 à 20% des cancers du sein).
Bien que débutée plus tardivement que les études américaines, elle a complété l’enrôlement de ses 5982 patientes en 3 années !

HERA, c’est aussi la mise en place difficile, mais pleinement réussie, d’un nouveau modèle de collaboration avec l’Industrie pharmaceutique (en l’occurrence ROCHE) : ce « modèle » garantit l’indépendance académique, la qualité des données en vue de l’enregistrement et l’efficience dans la prise des décisions. Cette dernière fut illustrée par un parcours olympique, hors du commun : révélation des résultats positifs par le Comité indépendant de Surveillance de l’Etude fin avril, présentation à l’ASCO le 16 mai, soumission du manuscrit au New England le 16 juin, acceptation du manuscrit par le New England le 19 juillet !

En tant que «chairman» de cette étude, j’aimerais exprimer à tous ceux et celles qui ont contribué à son succès ma plus vive reconnaissance ; aux femmes courageuses qui ont accepté de participer, j’aimerais exprimer mon profond respect.

RESUME DES ETUDES HERCEPTINE (H) ADJUVANTES
Etude	Design			Taille de l'étude	Objectif principal
NSABP B31	AC x 4	>>>	- Paclitaxel toutes les 3 sem x 4* - Paclitaxel toutes les 3 sem x 4 + H*	N ª2700	OS
Intergroup N9831	AC x 4	>>>	- Paclitaxel 1x sem x 12 - Paclitaxel 1x sem x 12 >>> H - Paclitaxel 1x sem x 12 + H	Nª3000	DFS
BCIRG 006	ACx 4 AC x 4	>>> >>>	- Docetaxel toutes les 3 sem x 4 - Docetaxel toutes 3 les sem x 4 + H	N ª3000	DFS
	Carboplatin + docetaxel toutes 3 sem x 6 + H
HERA	N’importe quelle CT +/- RT	>>>	- H toutes les 3 sem** x 12 mois - H toutes les 3 sem** x 24 mois - Observation	N ª4482	DFS
* Cette étude a été amendée pour permettre de donner le paclitaxel 1x par semaine ** Herceptine toutes les 3 semaines à 6 mg/kg. DFS = Disease free survival (survie sans maladie) OS = Overall survival (survie globale) A = Adriamycine C = Cyclophosphamide H = Herceptin® CT= Chimiothérapie RT = Radiothérapie

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Bordet News 74 : Juillet - Août - Septembre 2005