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Services Médicaux

Laboratoire J.-C. Heuson de Cancérologie Mammaire

Pôles de Recherches et Publications

Biopuce

En partenariat avec la Société Eppendorf Array Technologies, nous avons participé à la conception d'une biopuce pour la détection simultanée du RO (Récepteur d'Oestrogènes) et de ses co-régulateurs (mesure des transcrits de ces marqueurs par hybridation avec des oligonucléotides synthétiques). Cette biopuce permet, en outre, la détection d'autres marqueurs d'intérêt en cancérologie mammaire (prolifération, angiogenèse, pouvoir invasif, sensibilité aux agents anticancéreux, ...). Elle est utile dans nos recherches fondamentales ainsi qu'en clinique.

 

Régulation de la concentration du RO

Une concentration élevée du RO étant un facteur pronostic (absence d'évolution de la maladie) et prédictif (chance de réponse à un traitement hormonal) favorable, nous orientons nos recherches sur les mécanismes régulateurs de cette concentration. Notre but est de stabiliser le RO à un taux élevé.

Nos études concernent l'identification de facteurs susceptibles d'assurer une expression élevée du gène du RO (utilité potentielle de la biopuce). Un volet complémentaire de nos investigations concerne l'étude des mécanismes qui gouvernent la demi-vie du RO ("turnover") qui est un déterminant majeur de son activité transcriptionnelle (voir infra).

 

Relation entre la concentration du RO et son activité transcriptionnelle

Le RO assure la transcription de gènes par association avec diverses protéines co-régulatrices. Pour être opérationnelles, ces associations doivent se faire de façon séquentielle selon un programme cyclique dont on commence à connaître les déterminants. La protéolyse du RO ainsi que des protéines co-régulatrices qu'il recrute fait partie intégrante de ce programme : le blocage du protéasome qui assure cette protéolyse, provoque l'arrêt de la transcription.

L'association temporaire du RO à diverses cibles ainsi que son accès final au protéasome relève de la dynamique intracellulaire. Cette dynamique, qui assure également le cheminement du RO vers son site d'action, fait l'objet d'études intensives. On considère, en effet, que des altérations à ce niveau pourraient être à l'origine de pathologies graves. Ce concept nous semble particulièrement approprié au cancer du sein puisque l'implication du RO dans le développement de ce cancer est clairement établie. Il a lieu d’espérer que des manipulations visant à modifier les paramètres de cette dynamique pourront déboucher sur des avancées thérapeutiques nouvelles. Nous oeuvrons en ce sens.

 

Influence de traitements anticancéreux sur le taux du RO et l'expression de son activité transcriptionnelle

Dans sa phase actuelle, l'étude repose sur l'analyse de la radiothérapie ainsi que de l'administration d'antioestrogènes.

Nous avons montré que la radiothérapie bloque la synthèse du RO assurant ainsi une insensibilité partielle et momentanée aux oestrogènes et antioestrogènes des cellules cancéreuses mammaires. Les oestrogènes, par le biais de molécules résiduelles du récepteur, assurent un effet radioprotecteur sur ces cellules. Le mécanisme sous-jacent à cet effet est à l'étude.

Les antioestrogènes "purs" assurent une insensibilité majeure des cellules tumorales aux stimuli oestrogènes par élimination rapide du RO (dégradation protéasomale du récepteur distincte de celle médiée par des oestrogènes n'assurant aucune transcription,). A l'inverse, les antioestrogènes partiels (SERMs, tel le tamoxifen) stabilisent le RO amenant à son accumulation dans un état sénescent susceptible d'entraver l'action du récepteur nouvellement synthétisé au niveau de certains promoteurs (insensibilité partielle). Les mécanismes impliqués dans ces deux modes d'inactivation du RO sont à l'étude.

 

Coopération pour la production de médicaments agissant par le biais du RO

Notre connaissance approfondie de la structure du domaine de liaison de l'hormone du RO nous a permis de nouer de nombreux liens avec des laboratoires de chimie de synthèse pour assurer la production de molécules à potentiel thérapeutique (antioestrogènes, vecteurs d'agents cytotoxiques, ...).

L'effet curatif potentiel de composés jugés d'intérêt sur base de leur liaison au RO est testé, dans une phase ultérieure, sur un ensemble de lignées de cancers mammaires contenant ou non du récepteur en vue d'évaluer leur spécificité d'action.

 

Publications en rapport avec nos sujets de recherches

• Seo HS, Larsimont D, Querton G, El Khissiin A, Laïos I, Legros N and Leclercq G. Estrogenic and antiestrogenic regulation of estrogen receptor in MCF-7 breast cancer cells : comparison of immunocytochemical data with biochemical measurements. Int J Cancer 78:760-765, 1998.
   
• El Khissiin A and Leclercq G. Implication of proteasome in estrogen receptor degradation. FEBS Lett 448:160-166, 1999.
   
• Devriendt D, Ma Y, Kinnaert E, Journé F, Seo HS, Van Houtte P and Leclercq G. Effect of Low dose irradiation on estrogen receptor level in MCF-7 breast cancer cells. Int J Cancer (Radiat Oncol Invest) 96:32-40, 2001.
   
• Lacroix M, Zammatteo N, Remacle J, Leclercq G. A low-density DNA microarray for analysis of markers in breast cancer. Int J Biol Markers 17:5-23, 2002.
   
• Laïos I, Journé F, Laurent G, Nonclercq D, Toillon R-A, Seo H-S and Leclercq G. Mechanisms governing the accumulation of estrogen receptor alpha in MCF-7 breast cancer cells treated with hydroxytamoxifen and related antiestrogens. J Steroid Biochem Molec Biol 87:207-221, 2003.
   
• Lacroix M, Leclercq G. About GATA3, HNF3A, and XBP1, three genes co-expressed with the oestrogen receptor-alpha gene (ESR1) in breast cancer. Mol Cell Endocrinol 219:1-7, 2004.
   
• De Longueville F, Lacroix M, Barbuto AM, Bertholet V, Gallo D, Larsimont D, Marcq L, Zammatteo N, Boffe S, Leclercq G, Remacle J. Molecular characterization of breast cancer cell lines by a low -density microarray. Int J Oncol 27:881-892, 2005.
   
• Toillon RA, Magné N, Laïos I, Lacroix M, Duvillier H, Lagneaux L, Devriendt D, Van Houtte P and Leclercq G. Interaction between estrogen receptor alpha, ionizing radiation and (anti-)estrogens in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 93:207-215, 2005.
   
• Laïos I, Journé F, Nonclercq D, Salazar Vidal D, Toilon RA, Laurent G and Leclercq G. Role of the proteasome in the regulation of estrogen receptor alpha turnover and function in MCF-7 breast carcinoma cells. J Steroid Biochem Molec Biol 94:347-359, 2005.
   
• Leclercq G, Lacroix M, Laïos I and Laurent G. Estrogen receptor alpha : impact of ligands on intracellular shuttling and turnover rate in breast cancer cells. Curr Cancer Drug Targets 6 :39-64, 2006.

Responsable : Dr Guy Leclercq

Dernière mise à jour de cette page : 06/2006