Diensten

Medische Diensten

Laboratorium J.-C. Heuson voor Borstkankeronderzoek

Onderzoekcentra en publicaties

Biopuce (Micro-array)

In partnerschap met de Vereniging Eppendorf Array Technologies, hebben wij deel genomen aan het concept van een biopuce voor de simultane detectie van OR (oestrogenen receptoren) en zijn co-regelaars (meting van de overzettingen van deze merkers door kruising met de synthetische oligonucléotiden). Deze biopuce laat bovendien de detectie toe van andere merkers van belang in het borstkankeronderzoek (proliferatie, angiogenese, invasieve macht, gevoeligheid aan antikankermiddelen,..) en is zowel nuttig in ons fundamenteel onderzoek en ook op klinisch gebied.

 

Regelaar van de OR concentratie.

Aangezien een verhoogde OR concentratie een gunstige (afwezigheid van ziekte evolutie) en voorspellende (kans van antwoord op een hormonale behandeling) prognose factor is, oriënteren wij onze onderzoeken op de regulator mechanismen van deze concentratie.

Het is onze bedoeling de OR te stabiliseren op een verhoogd gehalte.

Onze studies betreffen de identificatie van de factoren die gevoelig zijn om een verhoogde uitdrukking te verzekeren van het OR gen (potentieel nut van biopuce). Een complementair luik van ons onderzoek betreft de studie van de mechanismen die het halfleven van de OR (“turnover”) beheert die een belangrijke determinant is in haar transcriptionele activiteit. (zie hier onder).

 

Relatie tussen de OR concentratie en haar transcriptionele activiteit.

De OR verzekert de transcriptie van genen door associatie met diverse co-regelende proteïnen. Om operationeel te zijn, moeten deze associaties op een sequentiële manier gebeuren volgens een cyclisch programma waarvan men begint de bepalers te kennen. De proteolyse van OR evenals de co-regelende proteïnes die hij aanwerft maken een integrerend deel uit van dit programma : de blokkering van het proteasoom dat deze proteolyse verzekert veroorzaakt het stopzetten van de transcriptie.

De tijdelijke associatie van OR met diverse doelen evenals zijn finale toegang tot het proteasoom releveert intracellulaire dynamiek. Deze dynamiek, die evenens de kruising van het OR naar zijn werkingsplaats verzekert, maakt deel uit van intensieve studies. Men neemt aan dat de veranderingen op dit niveau inderdaad aan de oorsprong zouden kunnen liggen van ernstige pathologiën. Dit concept lijkt ons in het bijzonder van toepassing op borstkanker aangezien de implicatie van OR in de ontwikkeling van deze kanker duidelijk aangetoond is. We moeten dus hopen dat manipulaties met het oog op het veranderen van de parameters van deze dynamiek zullen uitlopen op nieuwe therapeutische vooruitgang. Wij werken in die richting.

 

Invloed van de antikankerbehandelingen op het gehalte van de OR en de expressie van zijn transcriptionele activiteit.

In haar actuele fase, rust de studie op de analyse van de radiotherapie evenals op de toediening van antioestrogenen.

Wij hebben getoond dat de radiotherapie de synthese van OR blokkeert en zo een gedeeltelijke en tijdelijke ongevoeligheid verzekert aan oestrogenen en antioestrogenen van de borstkankercellen. De oestrogenen, door middel van residuele moleculen van de receptor, verzekeren inderdaad een radiobeschermend effect op deze cellen. Het onderliggend mechanisme hieromtrent wordt bestudeerd.

De “pure” antioestrogenen verzekeren een hoofdzakelijke ongevoeligheid van de kankercellen aan de oestrogene stimuli door snelle eliminatie van OR (proteasomale degradatie van de receptor anders dan diegene uit de oestrogenen en geen enkele transcriptie verzekerend).

In het omgekeerde geval, stabiliseren de gedeeltelijke antioestrogenen (SERMs, zoals de tamoxifen) de OR, leidend tot zijn opstapeling in een verouderde staat gevoelig om de actie van de nieuwe gesynthetiseerde receptor te hinderen op het niveau van bepaalde promotors (gedeeltelijke ongevoeligheid). De mechanismen geïmpliceerd in deze twee manieren van inactivatie van de OR worden bestudeerd.

 

Coöperatie voor de productie van geneesmiddelen die werken door middel van OR.

Onze verdiepte kennis van de structuur van het domein van de binding van het hormoon van de OR heeft ons toegelaten de verschillende linken met elkaar te verbinden met de laboratoria van synthese chemie om de productie van de moleculen met therapeutisch potentieel (antioestrogenen, vectors van cytotoxische agens…) te verzekeren.

Het potentieel genezend effect van de samenstellingen van belang beoordeeld op basis van hun binding met OR is getest, in een latere fase, op een geheel van verschillende borstkankers, receptor bevattend al dan niet, met het oog om hun specifieke actie te evalueren.

 

Publicaties in verband met onze onderwerpen van onderzoek

• Seo HS, Larsimont D, Querton G, El Khissiin A, Laïos I, Legros N and Leclercq G. Estrogenic and antiestrogenic regulation of estrogen receptor in MCF-7 breast cancer cells : comparison of immunocytochemical data with biochemical measurements. Int J Cancer 78:760-765, 1998.
   
• El Khissiin A and Leclercq G. Implication of proteasome in estrogen receptor degradation. FEBS Lett 448:160-166, 1999.
   
• Devriendt D, Ma Y, Kinnaert E, Journé F, Seo HS, Van Houtte P and Leclercq G. Effect of Low dose irradiation on estrogen receptor level in MCF-7 breast cancer cells. Int J Cancer (Radiat Oncol Invest) 96:32-40, 2001.
   
• Lacroix M, Zammatteo N, Remacle J, Leclercq G. A low-density DNA microarray for analysis of markers in breast cancer. Int J Biol Markers 17:5-23, 2002.
   
• Laïos I, Journé F, Laurent G, Nonclercq D, Toillon R-A, Seo H-S and Leclercq G. Mechanisms governing the accumulation of estrogen receptor alpha in MCF-7 breast cancer cells treated with hydroxytamoxifen and related antiestrogens. J Steroid Biochem Molec Biol 87:207-221, 2003.
   
• Lacroix M, Leclercq G. About GATA3, HNF3A, and XBP1, three genes co-expressed with the oestrogen receptor-alpha gene (ESR1) in breast cancer. Mol Cell Endocrinol 219:1-7, 2004.
   
• De Longueville F, Lacroix M, Barbuto AM, Bertholet V, Gallo D, Larsimont D, Marcq L, Zammatteo N, Boffe S, Leclercq G, Remacle J. Molecular characterization of breast cancer cell lines by a low -density microarray. Int J Oncol 27:881-892, 2005.
   
• Toillon RA, Magné N, Laïos I, Lacroix M, Duvillier H, Lagneaux L, Devriendt D, Van Houtte P and Leclercq G. Interaction between estrogen receptor alpha, ionizing radiation and (anti-)estrogens in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 93:207-215, 2005.
   
• Laïos I, Journé F, Nonclercq D, Salazar Vidal D, Toilon RA, Laurent G and Leclercq G. Role of the proteasome in the regulation of estrogen receptor alpha turnover and function in MCF-7 breast carcinoma cells. J Steroid Biochem Molec Biol 94:347-359, 2005.
   
• Leclercq G, Lacroix M, Laïos I and Laurent G. Estrogen receptor alpha : impact of ligands on intracellular shuttling and turnover rate in breast cancer cells. Curr Cancer Drug Targets 6 :39-64, 2006.

Verantwoordelijke : Dr Guy Leclercq